Megalo Box adalah bentuk tinju tingkat lanjut di mana para kompetitornya mengenakan bingkai logam yang disebut Gear. Ketika turnamen Megalonia pertama kali diadakan, "Gearless" Joe menjadi juaranya dan dikenal sebagai petinju legendaris. Namun, segera setelah itu, ia kalah dalam sebuah pertandingan eksibisi melawan juara kedua dan menghilang dari sorotan publik. Tujuh tahun kemudian, Joe kini menggunakan nama samaran "Nomad" dan tetap rendah hati, sesekali bertarung dalam beberapa pertandingan bawah tanah untuk bertahan hidup. Dia dihantui oleh halusinasi dan mengandalkan satu set obat penghilang rasa sakit untuk mematikan pikirannya. Dalam sebuah pertandingan, Joe menang melawan lawannya, Chief, yang sengaja mengalah untuk mendapatkan uang tambahan dari para penjudi. Kemudian, Joe menemukan bahwa Chief berasal dari komunitas imigran yang disebut Casa. Chief secara bertahap berusaha mengumpulkan cukup uang untuk membeli tanah tempat mereka tinggal secara ilegal. Pada awalnya, Joe ragu untuk terlibat, namun akhirnya memutuskan untuk membantu Casa.