"Diam dan melakukan apa yang diperintahkan, itu adalah pilihan yang pengecut." Ini adalah kata-kata dari Junk Dog, seorang petarung bawah tanah Megalo Box, sebuah evolusi tinju yang menggunakan anggota tubuh mekanis yang dikenal sebagai Gear untuk meningkatkan kecepatan dan kekuatan penggunanya. Terlepas dari potensi besar yang dimiliki pemuda ini sebagai petinju, sifat ilegal dari keikutsertaannya memaksanya untuk mencari nafkah dengan mengadakan pertandingan seperti yang didiktekan oleh bosnya, Gansaku Nanbu. Namun, ini semua berubah ketika juara Megalo Box, Yuuri, memasuki ringnya yang kumuh dengan menyamar sebagai penantang. Dikalahkan dalam satu ronde, Junk Dog mendapat tantangan: "Jika Anda serius ingin bertarung dengan saya lagi, bertarunglah dengan saya dan ring saya." Dipenuhi dengan kegembiraan yang luar biasa dan didukung oleh sindikat kriminal yang bertanggung jawab atas pertandingan-pertandingan yang dilemparkannya, Junk Dog memasuki Megalonia: sebuah turnamen tingkat dunia yang akan menentukan siapa petinju Megalo Boxer terkuat di antara mereka. Karena tidak memiliki nama sendiri, ia menggunakan julukan "Joe" saat ia memulai pendakiannya dari peringkat paling bawah dalam daftar peringkat petarung. Dengan hanya tiga bulan tersisa untuk lolos kualifikasi, Joe harus berhadapan dengan lawan-lawan yang belum pernah ia hadapi untuk memenuhi tantangan rivalnya.