Seperti prekuelnya, Zoku Natsume Yuujinchou berkisah tentang Takashi Natsume, seorang anak laki-laki yang memiliki kemampuan untuk melihat youkai sejak kecil, dan pengawalnya, youkai Madara, yang dijuluki Nyanko-sensei. Natsume berusaha mengembalikan nama-nama yang tertulis di "Buku Teman" miliknya (yang ia warisi dari neneknya, Reiko) kepada para youkai di desanya. Sepanjang petualangan ini, dia bertemu dengan beberapa youkai yang bersahabat, beberapa yang ingin mencuri Buku itu, dan beberapa yang ingin membunuhnya, saat Natsume belajar tentang dirinya sendiri dan hubungannya dengan makhluk-makhluk misterius ini di sepanjang jalan.