Vash the Stampede adalah pria dengan hadiah $60.000.000.000 di kepalanya. Alasannya: dia adalah penjahat tanpa ampun yang membinasakan semua orang yang menentangnya dan meratakan seluruh kota untuk bersenang-senang, yang membuatnya mendapat gelar "Topan Humanoid." Dia meninggalkan jejak kematian dan kehancuran ke mana pun dia pergi, dan siapa pun bisa menganggap diri mereka mati jika mereka melakukan kontak mata-atau begitulah rumornya. Pada kenyataannya, Vash adalah orang yang sangat lembut yang mengaku tidak pernah membunuh orang dan menghindari kekerasan dengan cara apa pun.Dengan obsesi donatnya yang gila dan sikapnya yang konyol, Vash melintasi gurun planet Gunsmoke, sambil diikuti oleh dua agen asuransi, Meryl Stryfe dan Milly Thompson, yang berusaha meminimalkan dampaknya terhadap publik. Namun tak lama kemudian, kesialan mereka berubah menjadi situasi hidup atau mati saat sekelompok pembunuh legendaris dipanggil untuk membawa penderitaan bagi ketiganya. Masa lalu Vash yang menyedihkan akan terungkap dan moralitas serta prinsip-prinsipnya akan terdorong hingga ke titik puncaknya.