Sebuah peristiwa apokaliptik telah menghancurkan Jepang, tidak menyisakan apa pun kecuali dataran berpasir yang tak berujung, dan penyakit berkarat yang aneh meneror sisa-sisa peradaban. Menurut pemerintah, keadaan dunia baru yang mengerikan ini disebabkan oleh spora jamur yang disebarkan oleh orang-orang seperti Bisco Akaboshi, yang dijuluki "Jamur Pemakan Manusia."Namun Bisco akan membantahnya. Pada kenyataannya, dia adalah seorang "Pelindung Jamur," yang bertekad untuk menemukan jamur "Sabikui" yang legendaris-dikatakan sebagai obat terbaik untuk penyakit berkarat. Bergabung dengannya dalam pencariannya adalah kepiting raksasa Akutagawa dan dokter baik hati Milo Nekoyanagi, yang secara aktif mencari pengobatan keracunan karat untuk saudara perempuannya yang sakit. Terlepas dari prasangka buruk yang ditujukan kepadanya oleh orang-orang biasa, Bisco menolak untuk menyerah dalam usahanya untuk memurnikan dunia yang membusuk.