Nichijou terutama berfokus pada kejenakaan sehari-hari dari trio teman masa kecil-siswi sekolah menengah atas Mio Naganohara, Yuuko Aioi dan Mai Minakami-yang kisahnya segera terjalin dengan anak jenius Hakase Shinonome, robot pengasuhnya, Nano, dan kucing mereka yang dapat berbicara, Sakamoto. Setiap hari, kehidupan keenam anak ini, dan juga banyak orang di sekitar mereka, mengalami ketenangan dalam kehidupan normal dan kegilaan yang tidak masuk akal. Berjalan ke sekolah, digigit burung gagak yang bisa berbicara, menghabiskan waktu bersama teman-teman, dan melihat kepala sekolah menirukan suara rusa: semua itu adalah bagian dari kehidupan sehari-hari yang luar biasa dari mereka yang tinggal di Nichijou.