Takashi Natsume, ahli youkai yang pemalu dan penguasa Kitab Teman, melanjutkan perjalanannya menuju pemahaman diri dan penerimaan dengan bantuan teman-teman baik yang baru maupun yang lama. Sekutu terpentingnya adalah pengawalnya yang rakus dan pencinta sake, roh serigala yang sombong namun sangat protektif, Madara - atau Nyanko-sensei, sebutan untuk Madara, ketika ia menyamar sebagai kucing kurus yang sederhana. Natsume, ketika berpisah sejenak dengan Nyanko-sensei, disergap dan diculik oleh sekelompok youkai bertopeng dan bertubuh mirip kera yang aneh, yang membawanya ke hutan saat mereka mati-matian mencari Kitab Teman. Menyadari bahwa "pelayannya" telah diculik tepat di depan matanya, Nyanko-sensei meminta bantuan teman-teman youkai Natsume dan melakukan operasi penyelamatan. Namun, hutan roh monyet menyimpan banyak musuh berbahaya, termasuk Klan Matoba, musuh lama Natsume. Membentang dari tempat persembunyian Matoba yang tangguh hingga rumah masa kecil Natsume sendiri, Natsume Yuujinchou Shi adalah kembalinya Natsume yang luas namun akrab ke dunia yang penuh dengan bahaya dan persahabatan, di mana Natsume akhirnya akan menghadapi iblis masa lalunya sendiri.