Natsume Yuujinchou San mengisahkan tentang Takashi Natsume, seorang anak laki-laki yang mampu melihat youkai. Natsume dan pengawalnya Madara, yang dijuluki Nyanko-sensei, melanjutkan pencarian mereka untuk membebaskan youkai dari kontrak mereka di "Buku Teman." Natsume menerima kemampuannya untuk melihat youkai dan berhenti menganggapnya sebagai kutukan. Ketika dia menghabiskan lebih banyak waktu dengan teman-teman manusia dan youkai-nya, dia menyadari betapa dia menghargai mereka berdua dan memutuskan bahwa dia tidak perlu memilih antara dunia roh dan manusia untuk menjadi bahagia.