"Mushi": bentuk kehidupan yang paling dasar di dunia. Mereka ada tanpa tujuan atau maksud apa pun selain sekadar "ada". Mereka berada di luar belenggu kata "baik" dan "jahat". Mushi bisa ada dalam bentuk yang tak terhitung jumlahnya dan mampu meniru hal-hal dari dunia alami seperti tanaman, penyakit, dan bahkan fenomena seperti pelangi.Namun, ini hanyalah definisi samar-samar tentang entitas-entitas yang mendiami dunia Mushishi yang semarak ini, karena menyebutnya sebagai suatu bentuk kehidupan adalah suatu penyederhanaan yang berlebihan. Informasi rinci tentang Mushi sangat langka karena mayoritas manusia tidak menyadari keberadaan mereka.Jadi, apa itu Mushi dan mengapa mereka ada? Ini adalah pertanyaan yang selalu direnungkan oleh seorang "Mushishi," Ginko.Mushishi adalah mereka yang meneliti Mushi dengan harapan dapat memahami tempat mereka dalam hirarki kehidupan di dunia. Ginko mengejar desas-desus tentang kejadian-kejadian yang mungkin terkait dengan Mushi, semuanya demi menemukan jawabannya, yang pada akhirnya dapat mengarah pada makna kehidupan itu sendiri.