Ketika sebuah desa Emishi diserang oleh seekor babi hutan yang ganas, pangeran muda Ashitaka mempertaruhkan nyawanya untuk membela sukunya. Dengan nafasnya yang sekarat, binatang buas itu mengutuk lengan sang pangeran, memberinya kekuatan iblis sambil perlahan-lahan merenggut nyawanya. Diperintahkan oleh para tetua desa untuk melakukan perjalanan ke arah barat untuk mencari kesembuhan, Ashitaka tiba di Tatara, Kota Besi, di mana ia menemukan dirinya terlibat dalam konflik sengit: Lady Eboshi dari Tatara, yang mendorong penggundulan hutan secara terus menerus, menentang Putri San dan roh-roh suci hutan, yang sangat marah dengan kehancuran yang disebabkan oleh manusia. Ketika kekuatan alam dan manusia yang berlawanan mulai berbenturan dalam perjuangan putus asa untuk bertahan hidup, Ashitaka berusaha mencari harmoni di antara keduanya, sambil berjuang melawan iblis laten di dalam dirinya. Princess Mononoke adalah sebuah kisah yang menggambarkan hubungan antara teknologi dan alam, sekaligus menunjukkan jalan menuju keharmonisan yang dapat dicapai dengan saling menerima.