Setelah kehancuran kampung halaman mereka, teman masa kecil Kafka Hibino dan Mina Ashiro membuat perjanjian untuk menjadi perwira di Pasukan Pertahanan-sebuah organisasi militer yang ditugaskan untuk melindungi Jepang dari monster kolosal yang dikenal sebagai "kaijuu." Puluhan tahun kemudian, Kafka yang berusia 32 tahun telah menyerah pada mimpinya untuk menjadi seorang pahlawan. Sebagai gantinya, dia membersihkan sisa-sisa kaijuu yang dibantai setelah mereka dikalahkan oleh para prajurit yang gagah berani-termasuk Mina, yang telah berhasil mencapai tujuan bersama mereka. Saat bertemu dengan rekan kerja barunya, Reno Ichikawa, Kafka menghadapi cermin masa lalunya: seorang pemuda yang ambisius dan memiliki satu keinginan untuk bertempur sebagai anggota Pasukan Pertahanan. Sayangnya, keduanya segera terlibat dalam pertemuan aneh dengan seorang kaijuu nakal. Meskipun Kafka menunjukkan sifat kepahlawanan bawaannya dan menyelamatkan Reno dari malapetaka, dia terluka parah. Ketika keduanya pulih di rumah sakit, Kafka tampaknya diserang oleh salah satu monster lainnya. Sebagai hasilnya, dia mendapatkan kemampuan untuk berubah menjadi kaijuu humanoid dengan kekuatan dan kekuatan monster besar yang mengancam Jepang. Dijuluki "Kaijuu No. 8" oleh militer, Kafka bertekad untuk menggunakan kemampuannya yang baru ditemukannya demi kebaikan yang lebih besar. Terikat oleh rasa saling menghormati, Kafka dan Reno berangkat untuk bergabung dengan para pejuang seperti Mina di garis depan Pasukan Pertahanan.