Setelah percobaan alkimia yang mengerikan terjadi di rumah tangga Elric, kakak beradik Edward dan Alphonse ditinggalkan dalam sebuah realitas baru yang dahsyat. Mengabaikan prinsip alkimia yang melarang transmutasi manusia, kedua bersaudara ini berusaha menghidupkan kembali ibu mereka yang baru saja meninggal. Namun, mereka justru mengalami kehilangan pribadi yang brutal: Tubuh Alphonse hancur, sementara Edward kehilangan kakinya dan kemudian mengorbankan lengannya untuk menjaga jiwa Alphonse tetap berada di dunia fisik dengan mengikatnya ke sebuah baju besi raksasa.Kakak beradik ini diselamatkan oleh tetangga mereka, Pinako Rockbell dan cucunya, Winry. Dikenal sebagai ahli teknik bio-mekanik, Winry menciptakan kaki palsu untuk Edward dengan memanfaatkan "automail", logam tangguh dan serbaguna yang digunakan pada robot dan baju besi tempur. Setelah bertahun-tahun berlatih, Elric bersaudara memulai pencarian untuk memulihkan tubuh mereka dengan menemukan Batu Bertuah-sebuah permata yang kuat yang memungkinkan seorang alkemis untuk menentang hukum tradisional Pertukaran Setara.Saat Edward menjadi alkemis terkenal dan mendapatkan julukan "Fullmetal," perjalanan kedua anak laki-laki ini melibatkan mereka dalam konspirasi yang mengancam nasib dunia.