Negeri penguasa samurai Daigo Kagemitsu yang serakah sedang sekarat, dan dia akan melakukan apa saja demi kekuasaan, bahkan meninggalkan Buddha dan membuat perjanjian dengan setan. Doanya dijawab oleh 12 iblis yang memberinya kekuatan yang dia inginkan dengan membantu pertumbuhan prefekturnya, tetapi ada harganya. Ketika putra pertama Kagemitsu lahir, anak laki-laki itu tidak memiliki anggota tubuh, tidak memiliki hidung, tidak memiliki mata, tidak memiliki telinga, dan bahkan tidak memiliki kulit, namun ia tetap hidup. Anak itu dibuang ke sungai dan dilupakan. Namun, seperti keberuntungan, dia diselamatkan oleh seorang dukun yang memberinya kaki palsu dan senjata, yang memungkinkannya untuk bertahan hidup dan menjaga dirinya sendiri. Anak laki-laki itu hidup dan tumbuh, dan meskipun dia tidak dapat melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, dia harus mengalahkan iblis-iblis yang menjadikannya tumbal. Dengan kematian masing-masing setan, dia mendapatkan kembali bagian dari dirinya yang menjadi haknya. Selama bertahun-tahun dia mengembara sendirian, hingga suatu hari seorang anak yatim piatu, Dororo, berteman dengannya. Sepasang anak terbuang yang tidak mungkin ini sekarang berjuang untuk bertahan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang tak kenal ampun dan penuh dengan iblis.