Agen D.S.O. Leon S. Kennedy sedang dalam misi untuk menyelamatkan Dr. Antonio Taylor dari para penculik, ketika seorang wanita misterius menggagalkan pengejarannya. Sementara itu, agen B.S.A.A., Chris Redfield, sedang menyelidiki wabah zombie di San Francisco, di mana penyebab infeksinya tidak dapat diidentifikasi. Satu-satunya kesamaan yang dimiliki oleh para korban adalah bahwa mereka semua mengunjungi Pulau Alcatraz baru-baru ini. Mengikuti petunjuk itu, Chris dan timnya menuju ke pulau tersebut, di mana kengerian baru menanti mereka.