Lucky☆Star mengikuti kehidupan sehari-hari empat gadis SMA yang lucu-Konata Izumi, si pemalas; si kembar Hiiragi, Tsukasa dan Kagami (masing-masing adalah gula dan rempah-rempah); dan Miyuki Takara yang cerdas dan santun. Ketika mereka menjalani kehidupan mereka di sekolah dan di luar sekolah, mereka membangun persahabatan yang eksentrik dan hidup, serta melakukan pengamatan yang lucu terhadap dunia di sekelilingnya. Baik itu tradisi Jepang, seluk-beluk budaya otaku, akademisi, atau cara yang benar dalam menyiapkan dan menyantap berbagai makanan-tidak ada topik yang aman dari renungan mereka.