Terselip di pegunungan dekat Sekolah Menengah Kunugigaoka yang elit, terdapat sebuah bangunan kecil yang terbengkalai yang menampung anak-anak nakal dan putus sekolah di Kelas 3-E. Dipandang rendah oleh teman-temannya, para siswa di kelas ini tampaknya hanya memiliki sedikit harapan untuk memajukan karir akademis mereka. Sampai pemerintah pusat menugaskan mereka untuk membasmi ancaman terbesar bagi planet mereka: guru baru mereka.Setelah menghancurkan bulan, profesor yang mirip gurita-yang dijuluki "Koro-sensei"-kini mengancam akan menghancurkan Bumi pada bulan Maret tahun berikutnya. Mengingat misi mereka, para siswa menemukan bahwa membunuhnya lebih mudah diucapkan daripada dilakukan. Koro-sensei tidak hanya dapat bergerak dengan kecepatan hingga Mach 20, tetapi dia juga dapat menahan hampir semua senjata duniawi. Ironisnya, dia juga terbukti menjadi salah satu guru terbaik yang pernah dimiliki Kelas 3-E. Melatih kelas untuk unggul dalam studi mereka sebagai siswa dan keterampilan sebagai pembunuh bayaran, Koro-sensei yakin bahwa kecerdikan dan kemauan keras murid-muridnya dapat mengembalikan mereka ke kampus utama.Melalui uji coba, Nagisa Shiota, serta murid-murid Kelas 3-E lainnya, harus menemukan kelemahan Koro-sensei-dan dengan cepat, karena nasib dunia bergantung padanya.